围产期缺氧致脑病

　　（三）钙离子平衡紊乱

　　正常情况下，细胞内外钙处于稳定状态。缺氧缺血时，细胞膜受损，通透性增加，ATP减少，钙泵衰竭，使细胞外的钙向细胞内转移，细胞内钙大量增加（钙离子内流现象），细胞内受Ca2＋调节的一些酶，如磷脂酶、核酸酶、蛋白酶被激活。磷脂酶被激活后，可分解细胞膜中磷脂，产生大量游离脂肪酸，尤其花生四烯酸在脱氧化酶催化下产生白三烯，其吸引白细胞和刺激溶酶体释放溶酶体酶。另外，花生四烯酸经环氧化酶催化剂作用，引起血栓素大量生成，使血管收缩加重血流障碍，使血小板聚积，引起广泛血栓形成。核酸酶被激活，催化黄嘌呤脱氢酶变成黄嘌呤氧化酶，催化次黄嘌呤变成黄嘌呤，同时产生氧自由基，直接加重细胞损伤。

　　（四）一氧化氮的毒性作用

　　一氧化氮（NO）是一种气体游离基，具有一定的生理作用，如扩张血管，防止血小板凝聚。以及迅速消除氧化酶，但与过氧化物的反应产生具有毒性的过氧化氮。缺氧缺血时，在位于脑内皮细胞和神经元的一氧化氮合成酶的作用下迅速合成NO，NO可介导谷氨酸的毒性作用，以及通过氧自由基发挥毒性作用，引起再灌注后脑损伤。

　　（五）体液因子

　　根据研究，体液因子与HIE也有关系。

　　1。β-内啡肽 是内源性阿片肽的主要成分。动物实验证实，脑缺氧缺血性损伤时，血浆及脑组织中β-内啡肽含量均增高，并发现其增高和脑水肿关系密切。当给予β-内啡肽抗血清或阿片受体阻滞剂（纳络酮）时，可减轻缺氧缺血性脑水肿，提示β-内啡肽参与缺氧缺血性脑水肿的病理过程。可能是缺氧缺血后引起脑水肿的病理"介质"之一。

　　2。加压素 是脑下垂体后叶分泌的一种激素，具有抗利尿作用。在足月儿HIE观察中，血及脑脊液均见明显增高。增高程度与病理轻重成正比。加压素增高的原因，可能是机体对脑血流灌注不足时的一种代偿反应。

　　3。血小板活化因子（PAE） 是炎性介质中较重要的一种。缺氧缺血时，脑组织中PAE明显增多，可激活血小板，中性粒细胞、血管内皮细胞等，介导各种炎性介质和细胞因子的释放，使其具有细胞毒和血管毒性作用。

　　4。其他体液因子 如心钠素、单胺类神经介质等在脑缺血缺氧后也均发生变化，并参与了缺氧缺血性脑损伤的病理过程，但其具体作用机制和相互影响的过程还有待于进一步研究。

　　四、发病机理新的进展

　　随着对HIE发病机理的深入研究，对HIE也不断的加深认识。

　　（一）细胞凋亡与HIE

　　细胞凋亡（APO）又称程序化细胞死亡（PCD），是细胞生命的基本特征之一。作为一种新的细胞死亡概念己引起广泛的兴趣，并日益受到重视。近年来由于生物技术的广泛应用，越来越多的研究表明，在脑缺血性损伤中凋亡起着重要作用。

　　1972年Kerr等研究发现，生理条件下的细胞死亡有其特征性的表现，与传统的坏死形态截然不同，将这种细胞死亡类型称之为凋亡。传统的观念认为，细胞死亡大体可以分为细胞凋亡和细胞坏死两大类。细胞凋亡是具有时间性和空间性的自主生理细胞死亡过程，即主动的细胞死亡，与细胞坏死相比，在形态学和生化方面具有特征性。凋亡细胞不伴有细胞膜的破裂和细胞内液外溢，周围组织无炎症反应，细胞内为许多凋亡小体。细胞坏死为细胞的一种被动死亡过程，其特征是细胞膜通透性增加，细胞肿胀，细胞结构崩解和细胞破裂，伴有细胞浆外溢和周围组织炎症反应。凋亡的生化特征是细胞DNA小体降解。凋亡过程一旦经诱导刺激启动，即出现一系列的生化和代谢方面的连锁反应。首先胞浆内Ca2+增多，激活钙镁依赖的核酸内切酶，使DNA降解成许多大小不等的寡核苷酸片段，以及激活Ⅱ型谷氨酸酶，使蛋白大量交联。细胞凋亡是受基因调控的一种主动死亡过程，是一个非常复杂的病理生理过程，许多疾病有过度的细胞凋亡发生，HIE与细胞凋亡有着密切关系。

　　新生儿窒息经心肺复苏后很快恢复正常，但几小时后可出现迟发性脑损伤，其发生机理尚不清楚。在对窒息的新生儿大脑细胞进行检测时发现，脑细胞有明显的凋亡迹象，说明这种短暂脑缺氧缺血后出现的迟发细胞死亡机制中，可能至少部分与凋亡程序不适当的激活有关。凋亡的特征在新生猪缺氧缺血脑损伤中可见到，说明缺氧缺血发生迟发脑损伤时，大量细胞发生凋亡。在未成熟和成熟大鼠缺氧及神经元缺氧体外实验中也可见到细胞凋亡的特征。缺氧缺血的程度与48h后发生凋亡的细胞比例之间存在正相关。

　　缺氧缺血引起细胞凋亡的机理还不十分清楚。可能是经多种不同或互相重叠的途径，包括DNA损伤，细胞内Ca2+浓度的增加，或其他的细胞结构的破坏，生存信号受损伤，细胞分泌功能下降，膜受体的损伤，或细胞内信息传递途径被干扰破坏，引起HIE的一些物质，如谷氨酸、NO在某些条件下启动细胞凋亡，提示最初的缺氧缺血未能引起急性坏死的脑细胞，可于若干小时后发生凋亡。缺氧缺血后同样可引起大脑细胞坏死，凋亡和坏死两者对治疗的反应不同，心肺复苏后12h内脑温度降低3℃，可明显减轻凋亡细胞的比例，但对细胞坏死则无影响。

　　（二）细胞因子与HIE

　　中枢神经系统（CNS）中存在着多种细胞因子及相应受体，参于CNS内炎症反应及免疫反应。如白细胞介素（IL-l、IL-2、和IL-6、IL-8等）和肿瘤坏死因子（TNF）。许多试验表明缺氧缺血性脑损伤有免疫异常及炎症反应，二者关系密切。

　　缺氧缺血后IL-lβ分泌增多，对内皮细胞和小胶质细胞产生毒性作用。通过兴奋性氨基酸的神经毒性作用，Ca2+细胞内流造成神经元损伤。脑缺血IL-lβ使脑内前炎症介质和前凝血酶原水平增高，促进急性神经病理变化。已知参与脑损伤的炎症介质有血凝素A2、白三烯及血小板激活因子。TNF对多种肿瘤具有细胞毒性作用，并参与机体的炎症与免疫应答调节。TNF受体除广泛存在于多种正常细胞及肿瘤细胞表面外，也广泛的存在于中枢神经系统，TNFa为TNF的亚型，可改变血脑屏障的通透性，促进炎性细胞进入神经组织内，使髓鞘损伤，小突胶质细胞溶解，导致细胞死亡。

　　对IL-l和TNF等细胞因子在缺血性脑损伤中的作用尚有争议，通过深入的研究可进一步阐明HIE与细胞因子之间的关系。

　　【临床表现】

　　临床有严重围产期窒息历史，多见于足月胎龄儿。脑病主要临床表现包括意识改变，患儿表现兴奋，容易激惹，逐渐转为抑制状态，严重病人可直接出现抑制状态，逐渐发展为昏迷，多伴有惊厥发作。肌张力增高或肌张力减低，甚至全身松软，原始反射亢进，减弱或消失。脑干功能障碍表现瞳孔不等大，对光反应消失，眼球震颤，呼吸节律不等，口腔分泌物增多。病情轻者3天内症状消失，病情重者多在l周内死亡，存活者逐渐恢复，可遗留神经系统后遗症，如脑瘫、癫痫、智力低下及语言听力等功能障碍，在学龄儿童可出现学习困难及注意力缺陷多动综合征。

　　【诊断】

　　目前对HIE的诊断主要依据1996年lO月全国第四届新生儿学术会议对HIE重新修定的临床诊断依据及分度标准。

　　一、临床诊断依据

　　1。有明确的可导致胎儿宫内缺氧的异常产科病史，如脐带胎盘异常、母亲重症妊高征及产程延长等。

　　2。有严重的宫内窘迫，如胎动明显减少，胎心变慢＜120次/min，或胎心＞160次/min，胎粪污染羊水呈Ⅱ度以上混浊。

　　3。初生时有窒息，尤其是重症窒息，Apgar评分lmin≤3分，5min≤5分，经抢救10min后始有自主呼吸；或需用气管内插管正压给氧人工通气达2min以上者。

　　4。生后不久（12h之内）出现以下异常神经症状：意识障碍，如过度兴奋（易激惹、肢体颤抖、自发动作增多、睁眼时间长、凝视等），嗜睡，昏睡甚至昏迷；肢体肌张力改变，如肌张力增强，减弱甚至松软；原始反射异常，如拥抱反射过分活跃，减弱或消失，吸吮反射减弱或消失。

　　5。病情较严重时可出现惊厥或频繁发作惊厥，因脑水肿囟门张力增高或前囟饱满。

　　6。重症病例可出现脑干受损，表现呼吸节律不齐、呼吸减慢、呼吸暂停等中枢性呼吸衰竭症状，瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝甚至消失，部分患儿出现眼球震颤。

　　7。HIE应注意与产伤性颅内出血，宫内感染性脑炎和中枢神经系统畸形鉴别。颅内出血有臀位牵引、产钳助产、胎头吸引、巨大儿、头盆比例不对称和高龄初产妇等产科病史。患儿临床上神经症状出现较晚，常以兴奋激惹为主，持续时间较长。如为小脑幕撕裂所致后颅窝出血，则可表现脑干损害的神经症状。

　　二、影像学检查

　　三、脑电图检查

　　四、脑单光子发射计算机断层扫描（SPECT）

　　五、正电子发射断层扫描（PET）

　　六、近红外光谱测定（NIRS）

　　七、彩色多普勒超声（CDC）

　　八、脑干听觉诱发电位（BAEP）

　　九、体感诱发电位（SEP）

　　十、神经元特异性烯醇化酶（NSE）

　　十一、血清磷酸肌酸激酶脑型同功酶（CK-BB）

（实习编辑：黄秀杰）

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