围产期缺氧致脑病

　　新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是指围产期缺氧而导致的脑缺氧缺血性损害，临床出现一系列脑病的表现，多见于足月儿。随着产科技术的改进，由产伤引起的脑损伤已明显减少。各种胎儿监护技术的广泛应用，已证明窒息缺氧是造成围产期脑损伤的主要原因。国内报道，窒息儿中有7。5%～57。6%有脑损伤，严重者在新生儿早期死亡或遗留智力低下、脑瘫、癫痫等神经系统后遗症，三者之间有20%～30%为互相重叠。重度窒息持续20分钟，脑瘫的发生率为57%。在英国一相关研究中，HIE发病率为6/1000足月儿，有1/1000死亡或遗留严重的神经系统功能障碍。因此，HIE是伤残儿童最常见的病因，严重的威胁着儿童的健康。

　　近年来国内外对HIE的研究很活跃，随着对HIE发病机理的深入研究，不断探索治疗 HIE新的途径，对HIE预后的评价，尤其与脑瘫的关系已受到广泛的关注。

　　【病因】

　　任何影响母体与胎儿之间血液循环和气体交换的原因均可造成胎儿和新生儿缺氧，引起新生儿缺氧缺血性脑病。

　　一、围产期窒息

　　围产期窒息包括宫内窒息和新生儿窒息。新生儿窒息的发生率和病死率均较高。国外报道（1970～1975年）为1。16%。病死率为4。6%。国内报道窒息发生率为2。1%～6。2%，病死率为4。1%～11。7%。北医三院（1972～1982年）住院新生儿窒息发生率为10。7%，病死率为3%。窒息的本质是缺氧，所以窒息缺氧是围产期　　新生儿死亡的重要原因。据Volpe统计，导致HIE的窒息50%发生在产前，40%发生在产时，10%发生在产后，围产期窒息是引起HIE的主要原因。

　　新生儿窒息若未及时复苏，发展为严重窒息呈持续性低血氧和高碳酸血症，当Pa02＜20mmHg。PaCO2升高，pH＜6。9时，发生严重的细胞内酸中毒，全身各组织器官受到损害。脑对缺氧最敏感，在多器官功能损害中脑受损伤最严重，即发生缺氧缺血性脑病。Apgar评分与脑动脉pH值呈正相关。在Apgar评分正常时，血气分析23%婴儿pH7。2，15%婴儿 PaCO2≥50mmHg，67%婴儿Pa02＜20mmHg。在窒息时Apgar评分异常，上述指标更不正常，尤其pH＜7。2时，脑组织损伤严重。窒息与HIE神经系统后遗症的发生也有密切关系。当 Apgar分O～3分持续10min，追踪至7岁，脑瘫发生率＜5%，若持续15min，脑瘫发生率为9%，若持续20min脑瘫发生率为57%（Brann，1986），若窒息10min之内恢复正常很少发生脑瘫。已有报告，仅有宫内窒息，而无生后窒息同样可以引起HIE，宫内窒息时间越长，对脑损伤越严重。在l岁以内脑瘫病例中，25%～50%是由宫内窒息引起。此外窒息与智力发育、惊厥的发生也有密切关系，窒息程度越重、持续时间越长、影响越大。轻度窒息智力发育异常为13。9%，重度窒息为19。6%，窒息持续20min以上，异常率为36。4%。重症窒息儿惊厥发生率为68%，病死率为7%，神经系统后遗症为28%（Fier，1981）。因此围产期窒息是足月儿脑损伤最主要的原因。

　　二、其他

　　导致HIE较少见的原因有新生儿反复呼吸暂停、呼吸衰竭、严重的呼吸系统疾病（如肺透明膜综合征，胎粪吸人综合征等）。严重的心动过缓，心脏骤停，重度心力衰竭，败血症及各种原因引起的周围循环衰竭，红细胞增多症等。来自母亲方面的因素，如妊娠高血压综合征、大出血、休克、胎盘梗死等。

　　【病理】

　　围产期缺氧缺血所致脑损伤的病理改变主要有脑水肿、脑组织坏死、颅内出血三种基本病变。

　　一、脑水肿

　　缺氧时神经细胞和胶质细胞的膜功能发生障碍，毛细血管通透性增高，导致脑水肿。外观可见脑组织体积增大，脑膜紧张，脑回扁平而宽，脑沟变浅及脑室腔变窄。镜下可见神经细胞、胶质细胞和血管周围空隙扩大，白质纤维疏松呈海绵状，细胞内可呈小空泡。

　　二、脑组织坏死

　　脑组织缺氧缺血6～48h后，可见脑组织外观肿胀，灰白质分界不清，白质失去正常光泽，进一步崩解、软化。坏死组织与液体逐渐被吸收形成囊腔，在其周围胶质或纤维组织增生，围绕，可形成一个永久的囊腔或腔隙。镜下在坏死期可见神经细胞肿胀，突起消失，核固缩溶解，轴索崩解。在巨噬细胞期可见小胶质细胞或单核巨噬细胞增生活跃，进人梗死区吞噬崩解组织。在机化期可见边缘未受损的星形细胞增生，胶质纤维沿梗死区边缘沉着，新的毛细血管再生。上述表现在成熟儿表现明显。由于胎儿在发育的不同时期对缺氧缺血的敏感性不同，以及不同的解剖生理特点，所表现的病变类型不同。HIE时，早产儿和足月儿脑

　　组织有不同的病理特点，主要为选择性神经元坏死。

　　在小于34周的早产儿主要病理特点为脑室周围白质软化（PVL）。在侧脑室周围，室管膜下有很厚的一层胚胎生发层组织对缺氧非常敏感。位于脑室周围深部白质的主要病变，多见于侧脑室前角（额叶）附近白质和后角附近白质。此处又为大脑中动脉和大脑后动脉深穿支分布区之间的边缘地带，未成熟儿这些动脉的深穿支的侧支循环尚未完全建立，因此在脑血流灌注不足时，此部位缺血最严重。缺氧缺血易发生坏死，大约在2～5周，部分病例在病变区形成囊腔，逐渐发展为孔洞脑。脑室周围白质软化在未成熟儿尸解中，发生率占20%。随着低体重儿存活率的提高，其发生率已占低体重儿的35%。

　　足月儿大脑皮质发育较成熟，对缺氧缺血变得更为敏感。在大脑两半球凸面背外侧矢状窦旁区，为大脑前、中、后三支动脉的表面终末区，又称流域分界部，动脉的分水岭或交界区。当脑血流明显灌注不足时，以顶枕区最早出现缺氧缺血性病变，主要为大脑神经元坏死，并同时存在细胞水肿。在急性期表现缺血性梗死，当血流发生再灌注时，发生出血性梗死，进一步发展为脑萎缩。严重时，坏死区可波及整个大脑表面，形成瘢痕性脑回。随着缺血的加重，也可由交界区的白质、额叶深部白质呈向心性扩张，最后累及整个大脑白质，为大脑白质梗死，发展成囊肿，称多囊性脑病。局灶性缺血性坏死也多见于足月儿，皮层下部一处或多处发生局灶性缺血性坏死，坏死灶与血管分布有关，50%发生在大脑中动脉分布区域。小脑交界区也可发生坏死。在丘脑、丘脑下部及大脑基底节区缺氧缺血可导致髓鞘纤维增生，病理上呈大理石样斑点和条纹，是脑瘫手足徐动型的病理基础。

　　三、颅内出血

　　HIE常因缺氧引起颅内出血。按出血部位有蛛网膜下腔出血、室管膜下出血、脑室内出血及脑实质出血。

　　（一）早产儿

　　早产儿多见室管膜下及脑室内出血。主要指脑室周围生发层基质出血，血液流人脑室造成脑室内出血。早产儿容易发生此类型出血与局部解剖结构及生理特征有关。胚胎在第5周后生发层细胞分裂旺盛，组织对缺氧缺血最敏感。生发层血管仅为一层内皮细胞，缺乏结缔组织支持，对血液动力学改变敏感，脆性大。此外室管膜下出血70%～90%发生在尾状核和侧脑室室管膜之间，该部位血管呈U字形分布，血流以锐角方向注入大脑大静脉，毛细血管十分丰富，因此在缺氧缺血时，氧分压下降，呈高碳酸血症，毛细血管床扩张，当血压波动，脑血管自动调节机制损伤，脑血流量的改变，致使己损伤的毛细血管破裂出血，血流可流入脑室、脑实质，所以脑室内出血也是早产儿主要的出血类型。病变主要在尾状核头部及尾状丘脑沟，或侧脑室颞角顶和枕角外侧壁上，可见灶性出血，严重者形成小血肿。脑室内出血量多时可充满脑室系统，甚至出现脑室扩张，变形，脑室腔内出现凝血块。少量出血可以吸收，若在脑室有血凝块，不能被完全吸收即出现血块机化，可出现脑积水。

　　（二）足月儿

　　足月儿常见的颅内出血类型有硬膜下出血和蛛网膜下腔出血。足月儿室管膜下生发层组织已退化，而皮层发育较好，所以在缺氧缺血时毛细血管受损伤，通透性增加，甚至破裂出血，造成蛛网膜下腔及硬膜下腔出血，少量出血可吸收，大量出血吸收不完全造成蛛网膜下腔粘连，也可造成脑积水，甚至出现脑瘫或癫痫等后遗症。

　　上述HIE各种类型的病理改变同样为脑瘫的病理改变，因此HIE与脑瘫有共同的病理基础。

　　【发病机理】

　　新生儿HIE发病机理至目前仍不十分清楚，随着发病机理研究的不断深入，不断提出新的理论。许多动物试验和临床研究，说明HIE的发病机理是多环节、多因素参与的过程，涉及面较广。

　　一、脑细胞能量代谢衰竭

　　自妊娠后期至生后6个月是神经系统发育最活跃阶段。新生儿脑组织代谢最旺盛，其耗氧量可占全身耗氧量的一半。葡萄糖和氧是维持脑代谢的最基本的物质。脑的能量几乎全部来自葡萄糖的有氧代谢。缺氧时，能量来源于糖的无氧酵解，其酵解作用增加5～10倍，产生的能量仅为有氧代谢的1/18，使脑的能量来源严重不足，ATP缺乏，脑细胞能量代谢衰竭。氧化代谢过程受到损害，大量丙酮酸被还原成乳酸，其在脑组织内堆积，脑细胞内发生严重酸中毒，造成大量神经元死亡。此外细胞膜离子泵功能受损，细胞内Na+、Ca2+及水分增多导致细胞水肿，更进一步加重酸中毒，使脑组织严重损伤。

　　二、脑血管自动调节机制受损

　　脑血管自动调节机制对维持脑生理功能非常重要。当动脉灌注压在一定范围内波动时，通过脑血管自动调节机制，使脑血流（CBF）处于恒定状态，从而维持脑组织正常血液供应。新生儿，尤其早产儿脑血管的结构和生理功能都很不成熟，这种调节功能很弱。另外，血中C02分压高低与血管舒张密切相关，是调节脑血流的另一重要因素，当C02分压降低时，脑血流减少，C02分压升高时，脑血流增加。脑血流同时也受全身血液动力学的影响，若血压波动过大，脑血管不能有效的调节血压波动带来的影响，可造成脑室周围和脑室内出血。

　　当窒息缺氧时，脑血管自动调节功能丧失，脑的小动脉失去对灌注压和C02浓度的反应能力，使血管处于麻痹状态，脑血流处于"被动压力"调节，导致脑血流过多灌注，使脑水肿加重，颅压升高，甚至产生脑实质出血。若窒息缺血持续时间长，心搏出量和平均动脉压下降，使脑血流明显减少，造成脑缺血，更进一步加重脑缺氧，当动脉血氧减少85%～90%时，或脑血流从正常足月儿每100g脑组织40ml～50ml/min，降至100g脑组织20ml/min时。可导致不可逆性脑损伤，如早产儿脑室周围和脑室出血，以及脑室周围白质软化；足月儿大脑皮质神经元坏死及颅内出血。

　　三、再灌注后脑损伤

　　新生儿窒息导致脑损伤的高峰不是出现在缺血的当时，而是发生在恢复血流供应或侧支循环建立，即再灌注之后，机体继发一系列的代谢连锁反应，进一步加重脑损伤。

　　（一）兴奋性氨基酸及其毒性

　　兴奋性氨基酸（EAA）是指能引起突触后膜去极化氨基酸的总称。谷氨酸是中枢神经系统中最丰富的氨基酸，储存于神经末梢的谷氨酸囊泡中，谷氨酸作为神经递质需通过细胞上的受体发挥作用。谷氨酸受体根据其对N-甲基-D-门冬氨酸盐（NMDA）的反应不同分为NMDA和非NMDA受体两类。谷氨酸从神经末梢释放后，作用于上述特异性膜受体，经细胞内第二信使传导信息。

　　缺氧缺血时，脑内兴奋性氨基酸增加，大量谷氨酸积聚在囊泡内，持续作用于受体，引起对受体的滥刺激，最终导致神经损伤，使神经元退化。谷氨酸大量增加，过度刺激非 NMDA受体，造成Na＋内流，Ca2＋被动进入细胞，引起脑细胞水肿。NMDA被过度刺激，受体通过开放时间延长引起Ca2＋内流，Mg2＋排出通道外，引起一系列生化反应过程，最终导致细胞损伤。未发育成熟的脑组织，对NMDA受体过度激活的毒性影响非常敏感，病理改变主要在突触后结构、树突和胞体的破坏，出现细胞肿胀、空泡样变、线粒体肿胀、核染色质呈块状。给予兴奋性氨基酸拮抗剂后，其神经毒性得到不同程度的抑制，说明谷氨酸参与了HIE的损伤过程。

　　（二）氧自由基损伤作用

　　正常人体细胞内氧化代谢反应可产生自由基，但不断的被清除。氧自由基包括超氧阴离子、羟自由基、有机过氧基、脂过氧基等，其中超氧阴离子和羟自由基对机体的危害最大。羟自由基的产生需要氧和铁。当缺氧缺血后，氧还原生成超氧阴离子，并溢出线粒体。脑组织由于ATP减少，致使氧自由基清除酶，如超氧化物岐化酶（SOD）等合成障碍，活性降低，不能及时清除产生的大量氧自由基，其对机体产生破坏作用，使核酸主链断裂，透明质酸解聚，脂肪发生过氧化等。生物膜中的多价不饱合脂肪酸最易受到氧自由基攻击，不断产生对细胞有毒的脂过氧基，脂肪过氧化酶（LPO），从而影响膜的通透性和能量代谢，造成细胞损害。

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