新生儿惊厥与脑瘫病因（上）

　　新生儿惊厥和脑瘫的病因都很复杂、广泛，既可发生在出生前（如各种原因所致胚胎期脑发育异常），也可发生在出生时（如新生儿窒息、产伤），还可发生在出生后（如各种中枢神经系统感染、心肺功能异常性疾病）。许多病因既是新生儿惊厥的原因，同时又是脑瘫的病因。在病因方面两者又有不同之处。

　　新生儿惊厥的病因随着围产医学的发展和产科技术的提高，以及新生儿重症监护技术的发展及神经影像学技术的广泛应用，近20年来有很大的变化。过去由产伤和窒息缺氧引起的新生儿惊厥减少，而由代谢异常引起的惊厥增多。现在由于高危新生儿和早产儿存活率的增高，由窒息、颅内出血引起的新生儿惊厥又有增加，尤其缺氧为引起新生儿惊厥的主要原因。对于体重小于2500g的早产儿，即使有低血糖或低血钙存在，也多继发于围产期窒息，颅内出血或感染。过去1/3的惊厥原因不明，某些脑血管疾病，脑先天畸形或脑发育不全等难以发现的病因，由于诊断技术的进步也得以明确。

　　自1843年Little首先提出窒息与脑瘫有关系以来，一直认为围产期窒息是脑瘫的主要原因。而许多文献报道新生儿窒息在脑瘫病因中仅占少数，78%的脑瘫由非窒息因素引起（Toffs，1990）。而低出生体重儿脑瘫发生率增高。国内报道（徐宝珍，1998）窒息仍为脑瘫的主要高危因素（占45。3%）。下面将新生儿惊厥的病因及与脑瘫有关的高危因素归纳如下：

　　一、缺氧缺血性脑病（HIE）

　　缺氧缺血性脑病是新生儿惊厥的主要原因。继发于围产期窒息的HIE占惊厥病因的30%～70%。北医三院报告67例新生儿惊厥，其中HIE占惊厥病因的16。4%，中重度HIE90%由围产期窒息引起。翟丽云（1997）报告97例新生儿惊厥，其中缺氧缺血性脑病占惊厥病因的30%。窒息缺氧导致无氧代谢的增加，能量产生减少，有毒的代谢产物堆积。此外，中重度HIE伴有肝肾等多器官功能衰竭和血液系统功能紊乱，以及电解质和化学物质代谢方面的改变，这些均可引起惊厥发作，甚至造成脑损伤，遗留神经系统后遗症，如脑瘫、智力低下、癫痫等。随访55例新生儿HIE（王芬梅，1997）脑瘫为7。2%，智力低下为16。4%，脑瘫合并智力低下为60%。以上说明窒息、HIE、惊厥、脑瘫之间有密切关系。

　　新生儿HIE的临床表现除惊厥以外，可有意识状态的改变，肌张力的变化和原始反射及颅神经的异常。轻度HIE表现兴奋、原始反射正常，肌张力正常或增高，无惊厥出现，脑电图多数正常；中度HIE呈抑制状态、嗜睡、肌张力减低、原始反射减弱，多出现较频繁的惊厥，脑电图轻至中度异常；重度HIE表现不同程度的昏迷，肌张力低下，甚至全身松软，原始反射消失，伴有频繁惊厥，同时可合并颅内出血，脑电图重度异常。新生儿HIE惊厥出现得比较早。多在生后6～12h，生后24～36h频繁惊厥发作，并难以控制，表现为惊厥持续状态。发作类型主要为微小发作，多灶性阵挛性发作，可以单一发作形式出现或合并其他发作类型。脑电图异常与临床表现和脑病严重程度相一致。重度HIE可表现背景活动异常，如爆发性抑制，低电压、电静息，以及惊厥性放电。这种异常脑电图反映脑功能有明显紊乱，提示预后不好。

　　二、颅内出血

　　颅内出血是围产期新生儿早期死亡和出现中枢神经系统发育障碍的严重疾病之一，也是新生儿惊厥的常见原因，大约占惊厥病因的15%～25%。缺氧和损伤均可造成颅内出血。两者可同时存在，互为因果，而产伤仍是引起颅内出血的重要原因，占29。6%～47。6%。早产儿颅内出血比足月儿发生率高，分别为29。4%和9。4%（北医三院，1995）。孕龄小于32周，体重小于1500g的早产儿颅内出血发病率高达40%～50%。按出血部位不同，新生儿颅内出血主要有4种类型，即硬膜下出血、原发性蛛网膜下腔出血、脑室周围一脑室内出血和脑实质出血。

　　（一）硬膜下出血

　　硬膜下出血是颅内出血中较常见的类型，多由产伤引起，足月儿多见。50%的硬膜下出血伴有惊厥，通常出现在生后48h之内。脑瘫与此种类型出血关系密切。胎位异常、难产、产钳助产易撕裂大脑表面血管，血肿位于大脑半球背外侧。若大脑镰、小脑幕、或直窦、横窦、上矢状窦撕裂，血液流入脑干或进人硬膜下腔形成一侧或双侧硬膜下血肿。血肿可完全吸收或形成慢性血肿压迫脑组织。若面先露难产时，胎头过伸，压迫颈内动脉，导致颈内动脉损伤，继发血栓形成，引起大脑缺血性坏死，成为脑瘫的病理基础。

　　（二）蛛网膜下腔出血

　　蛛网膜下腔出血是颅内出血最常见的类型。血液来自硬膜下静脉窦破裂、脑室内及脑实质出血者为继发性蛛网下腔出血。而由于窒息缺氧引起的毛细血管血液外渗，单纯的蛛网膜下腔出血为原发性蛛网膜下腔出血，血液可局限在脑的表面。少量出血临床多无症状，而惊厥又是最常见的临床表现，有时是唯一的临床症状。有资料表明，69%的蛛网膜下腔出血伴有惊厥发作，常发生在生后l～2d之内。限局性阵挛性发作比较多见。惊厥病人若存在异常神经系统体征，约50%遗留神经系统后遗症，如癫痫、脑瘫等。对无症状性蛛网膜下腔出血，或惊厥仅是唯一的临床表现的患者预后较好。

　　（三）脑室周围-脑室内出血

　　脑室周围-脑室内出血主要指室管膜下胚胎生发基质出血，血液流人脑室内形成脑室内出血。此种类型出血主要见于早产儿，常伴有窒息和呼吸系统疾病。脑室周围容易出血与其局部解剖生理特点有关。早产儿脑尚未发育成熟，室管膜下存在着胚胎生发层组织，此组织为仅含内皮细胞的毛细血管层，缺乏结缔组织支持。在胚胎30～32周时，胚胎生发层组织逐渐萎缩至足月儿消失。此外，在胚胎生发层大脑大静脉的小分支在此处呈U字形转弯，当血流方向转变时容易造成血液缓慢、瘀血、致压力升高而使血管破裂出血。在缺氧等因素存在时，可使脑血管自动调节机制损伤，血压剧烈波动也可使毛细血管破裂出血。

　　脑室内出血最常见于未成熟儿，胎龄越小，发病率越高。在体重小于1500g，胎龄小于35周的早产儿，约50%发生脑室周围及脑室内出血。在70年代末和80年代初，在美国6个医疗中心大约有1200例早产儿，经CT和B超确诊的早产儿脑室内出血，其发生率为39%～49%。另一组460例，体重小于2250g的早产儿，脑室内出血的发生率为39%；80年代中期为29%；80年代后期脑室内出血的发生率为20%。惊厥是早产儿脑室内出血较严重的症状之一，在脑室内出血时，惊厥的发生率并不十分清楚，有资料报告约15%～35%的脑室内出血伴有惊厥发作。个别报告脑室内出血，65%出现限局性或多灶性惊厥发作。

　　脑室内出血临床症状变化很大，除惊厥外，严重者生后数分钟至数小时内病情急剧变化，出现昏迷，呼吸暂停，反射消失，肌张力严重低下，前囟紧张膨隆，严重酸中毒，最后突然死亡。部分早产儿病情在数小时至数天内进展，表现反应差，肌张力低下，可存活或进一步恶化死亡。脑室内出血常见的类型在生后24h内出现症状，少数在生后2～3d出现症状，表现烦躁不安、脑性尖叫等兴奋症状，逐渐转入抑制状态，表现嗜睡、肌张力低下、原始反射消失。部分病人无临床症状或体征，头颅CT扫描或B超检查时发现有脑室内出血，仔细检查约75%的病例有1个至多个神经系统异常表现。脑室内出血大约1/2病例在2～3周内逐渐恢复，约50%发展为脑积水。Panett报告，脑室内出血5%发展为脑瘫。因此早产、脑室内出血、惊厥及脑瘫关系密切。

　　（四）脑实质出血

　　脑实质出血是新生儿颅内出血的严重类型，可由损伤及缺氧引起，其次见于脑血管畸形。脑实质原发性出血多见于缺氧情况下或静脉损伤。也可由脑室出血或蛛网膜下腔出血扩散到脑实质。小脑出血在NICV尸解病例中占5%～10%，早产儿比足月儿多见，在胎龄小于32周或出生体重小于1500g的早产儿其发生率为15%～25%。早产儿第四脑室周围室管膜下的胚胎生发基质及小脑软脑膜下毛细血管丰富，缺少胶原组织，对缺氧非常敏感，当临床伴围产期窒息或产伤使血管破裂出血。小脑出血临床症状较重，病情常急剧恶化，患儿表现进行性呼吸困难，呼吸暂停和呼吸不规则，间歇性肌张力增高，眼球分离，角弓反张等。病情多在2～3d之内变化，极不成熟的早产儿生后即可死亡，惊厥可出现在生后2～3d或生后2～3周，存活者可遗留神经系统后遗症，如肌张力低下型脑瘫。当损伤或缺氧造成基底节出血83%出现脑瘫（手足徐动型）。足月儿原发性丘脑出血已有报告。

　　三、中枢神经系统感染

　　中枢神经系统感染是新生儿惊厥的重要原因，占惊厥病因的10%～17%。包括宫内感染和生后获得性感染。病原体包括细菌、病毒、弓形体、梅毒螺旋体等，上述病原体侵犯中枢神经系统，损害发育中的脑，出现脑功能和结构的异常，临床表现智力低下，癫痫和脑瘫。

　　（一）新生儿细菌性脑膜炎

　　细菌性脑膜炎是新生儿时期常见的颅内感染性疾病。发生率约占活产儿的0。2‰～1‰，早产儿高达3‰。病死率很高，一般为20%～30%，国内报道为40%～50%，存活者30%～50%遗留神经系统后遗症。

　　病原菌很广泛。在美国，以B族溶血性链球菌（GBS）、大肠杆菌和李司忒菌最为常见。在497例细菌性脑膜炎病原菌中（美国，1993），GBS占44%，大肠杆菌占26%，其他肠道革兰阴性细菌占10%，此外尚有流感杆菌、葡萄球菌、沙门氏菌等。国内病原菌检出率为58。9%。生后2周之内以革兰阴性杆菌感染多见，如大肠杆菌，生后2周之后以革兰阳性球菌感染多见，如金黄色葡萄球菌。

　　新生儿败血症与脑膜炎关系密切。败血症占活产儿的1。5‰，脑膜炎为3‰。严重的败血症50%合并脑膜炎。早发性败血症脑膜炎多为杆菌感染，晚发性败血症脑膜炎多为球菌感染。新生儿脑膜炎临床症状不典型，早发性脑膜炎多见早产儿，发病多在24～48h，无明显神经系统体征。与早发性败血症相同，常见体温升高，呼吸暂停、黄疸、肝脾肿大等，仅30%的早发性脑膜炎可见神经系统体征。晚发性败血症脑膜炎多见于足月儿，多在生后l周后起病，发病与细菌血清型关系密切，产科并发症不多见。神经系统体征明显、表现兴奋、昏迷、惊厥、前囟膨隆、颅神经症状、颈强直等。惊厥是新生儿细菌性脑膜炎的重要症状。B族乙型链球菌脑膜炎30%以上的病例出现惊厥。在一组随访21年的革兰阴性肠道细菌性脑膜炎中，49%的足月儿和65%的早产儿临床出现过惊厥发作。另一组新生儿脑膜炎，临床上69%出现惊厥，48%脑电图上有痫性放电。未合并脑膜炎的败血症也可引起惊厥，其原因可能与电解质及其他代谢紊乱有关。脑膜炎常见的神经系统并发症有脑室炎、急性脑积水、硬膜下积液、出血性损伤等。

　　新生儿细菌性脑膜炎主要的神经病理改变包括急性蛛网膜炎、脑室炎、血管炎、脑水肿、脑梗塞（30%～50%）、脑疝。慢性病理改变包括脑积水（50%）、脑穿通畸形、脑萎缩等。脑梗塞是严重的病理损伤，尸解30%～50%病例伴有血栓形成。上述中枢神经系统的病理改变，同样是脑瘫的病理基础。有上述病理基础的新生儿化脓性脑膜炎，如诊断和治疗不及时，影响脑膜炎的预后。此外预后还与随访时间长短，以及脑发育的可塑性有关，病原菌种类不同，预后也不同。GBS脑膜炎2l%死亡，存活者50%正常，轻中度后遗症为29%，严重后遗症为2l%。革兰阴性肠道细菌脑膜炎预后也不好，在72例脑膜炎（56%为大肠杆菌）中，17%死亡，存活者44%正常，56%有神经系统后遗症，如脑瘫、智力低下、癫痫、语言、听力功能障碍，以及行为、认知功能异常等。病情严重、出现昏迷、低体重儿、脑脊液蛋白明显增高、脑电图背景波明显异常的患儿均提示预后不好。

　　（二）病毒性感染

　　中枢神经系统各种病毒感染中以TORCH引起的宫内感染（先天感染）最重要。这一组病原体是指巨细胞病毒（C）、风疹病毒（R）、单纯疱疹病毒（H）、弓形体（T）和其他病毒（O），如梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）。此外尚有肠道病毒、水痘、EB病毒等。上述各种病原体多数经胎盘传给胎儿，对胎儿产生破坏性和致畸作用。围产期感染发生的时间愈早对胎儿影响愈大。宫内感染为慢性感染过程，出生时症状常不典型，数年后可出现脑发育障碍的症状。

　　巨细胞病毒（CMV）感染是婴儿最常见的严重的先天感染。美国每年约有3。5万～4。5万CMV感染的婴儿出生。母亲原发感染是CMV感染的重要原因，CMV感染的母亲所生婴儿约30%～40%发生先天性CMV感染，因此0。5%～2%的新生儿有CMV感染。我国新生儿中先天性CMV感染率为0。4%～2。5%（黄榕，1996）。其中10%有明显的临床症状，而90%～95%在新生儿期症状不典型。多见于小于胎龄儿、未成熟儿及低体重儿。常见肝、脾肿大、高胆红素血症。神经系统症状多种多样，5%～10%的婴儿患有脑膜脑炎和惊厥发作。此外，常见进行性听力障碍、头小畸形（30%～50%）、脉络膜视网膜炎、脑室周围钙化等。先天性CMV感染的预后与神经病理的严重程度有关，并与临床表现一致。先天性CMV感染中枢神经系统损害可见脑室周围和脑的钙化（80%），多小脑回畸形，肉芽肿性室管膜炎、脑积水。神经元迁移障碍引起的皮层结构异常，如神经元异位，脑发育障碍。当临床出现小头畸形，脑内钙化等明显的神经系统症状时，约95%的患儿有智力低下、脑瘫、惊厥、耳聋等神经系统后遗症或死亡。神经系统体征轻微者预后较好。

　　先天性风疹综合征在风疹流行年较常见。由于广泛接种风疹疫苗使其发病率降低。在美国其发病率小于1/100万活产儿。婴儿先天性风疹感染是由母亲原发感染后出现病毒血症，通过胎盘感染胎儿，母亲感染常无症状。胎儿感染的可能性和严重性与母亲感染的时间密切相关。妊娠时母亲感染的时间愈早，胎儿感染的机会愈多，临床表现愈严重。在感染时，妊娠的时间与严重的发育缺陷也密切相关。先天性风疹综合征的临床表现约2/3病人症状不典型，或为正常新生儿，宫内发育迟缓是常见的临床特点。严重者出现肝脾大、黄疸、心血管畸形，50%～75%的小儿在新生儿期有神经系统症状，早期嗜睡、前囟饱满（50%）。10%～15%的新生儿出现惊厥发作，此外可见肌张力低下、小头畸形、角弓反张等。先天风疹综合征神经系统的损害主要有小头畸形、脑积水、胼胝体发育不全、皮质下可出现空洞性铁、钙的沉着。头颅CT扫描可见血管病变区的缺血改变，脑白质低密度，多发性钙化结节等。先天风疹综合征的预后与新生儿期风疹的症状有关。在100例风疹婴儿研究中（Desmond，1967），90%的患儿在新生儿期和婴儿早期出现明显症状，其中50%为脑瘫和智力发育迟缓，81%小头畸形，72%有明显的听力障碍。即使感染不严重者也常出现听力发育障碍及运动、行为异常，以及学习困难。先天性风疹少见的并发症为进行性全脑炎。

　　单纯疱疹病毒感染（HSV）75%的新生儿是由HSVⅡ型引起。25%HSV感染由I型引起。Ⅱ型HSV病毒常感染孕妇的生殖道。母亲原发感染是新生儿感染的常见原因。孕妇感染HSV，10%的新生儿有HSV感染。随着成年人生殖道HSV感染的剧增，新生儿HSV感染率也增加。绝大多数新生儿HSV感染是在分娩时获得的。有HSV感染出现明显临床症状的孕妇，分娩时新生儿发生感染的危险性为50%。早产儿比足月儿易感性强（40%～50%），危险性也较足月儿高4～5倍。产前经胎盘获得的胎儿HSV感染很少见，仅占5%。新生儿感染HSV后可引起广泛的中枢神经系统损伤，包括脑膜脑炎、多灶性脑实质坏死，偶发的颅内出血，脑水肿及多发性囊性脑软化，坏死性脑炎可侵犯一侧或双侧颞叶。新生儿HSV感染后出现全身及局部感染症状，50%的婴儿HSV感染为播散型，影响肝肾及其他器官。中枢神经受累时出现前囟膨隆，角弓反张，去大脑强直、昏迷、惊厥等。全身播散型HSV感染，病死率高达80%，约ll%有神经系统后遗症。包括精神发育迟缓、癫痫、痉挛性瘫痪，以及小头畸形、小眼睛、脉络膜视网膜炎、晶体混浊、先天性心脏病等。

　　（三）其他病毒感染

　　其他病毒感染包括肠道病毒、水痘病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等。

　　任何一种肠道病毒，如小儿麻痹病毒、CoxA和B、ECHO病毒都可通过胎盘、分娩过程或产后获得而感染胎儿和新生儿。围产期颅内肠道病毒感染最常见的是病毒性脑膜炎。在77例新生儿CoxB感染中，48例脑脊液提示炎症改变。神经系统症状常见意识水平降低，肌张力低下，惊厥，限局性运动障碍少见。严重病例预后不好，死亡率高。

　　新生儿先天水痘综合征及围产期水痘均少见，但病情严重。神经系统病理改变明显，表现脑膜脑炎、脊髓炎、肢体麻痹，预后不好，先天性水痘综合征婴儿病死率为26%～50%。

　　新生儿和胎儿中枢神经系统人类免疫缺陷病毒（HIV）感染其发病率在美国纽约城区高达5‰～6‰。胎儿HIV感染占美国儿童HIV感染病例的90%以上，母亲感染HIV 10%～40%传播给胎儿。经胎盘传给胎儿和分娩过程中感染HIV两种机制均很重要。HIV累及中枢神经系统病理改变有脑膜脑炎、脑萎缩、血管钙化及髓鞘脱失。新生儿期感染HIV临床神经系统表现极少。约80%病例2岁时出现临床症状。神经系统症状主要有进行性脑病（30%～40%），非进行性脑病（30%～40%）及无神经系统异常三种表现形式。可见智力发育迟缓、痉挛性瘫痪及锥体外系症状。由于对新生儿HIV感染的认识还不十分清楚，故对其预后的判断比较困难，平均生存38个月。l岁以内婴儿死亡率高，90%HIV感染的婴儿出现智力低下和脑瘫。

　　某些少见的宫内病毒感染与惊厥、脑瘫关系密切。Wrighi R。等（美国，1997）报道26例经血清学证实的先天性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCM）综合征。此综合征类似于CMV和先天性弓形体感染。临床可见大头、小头、眼睛异常。在16例存活的患儿中，63%有严重的神经系统后遗症，包括严重的痉挛性四肢瘫、惊厥、视力降低、智力低下等。

（实习编辑：黄秀杰）

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