宝宝脑膜炎详解

　　新生儿脑膜炎在足月儿中的发病率为2/10000，在低出生体重儿中的发生率为2/1000，男性居多，发生在大约25%败血症的新生儿中。

　　病因学

　　新生儿脑膜炎的75%由GBS（主要Ⅲ型），大肠杆菌（主要是那些含K1多糖的菌株）和单核细胞增多性利斯特菌引起。

　　肠球菌，非肠球菌属D组链球菌，α-溶血性链球菌和其他革兰氏阴性肠道病原菌（如克雷白菌，大肠杆菌和差异柠檬酸杆菌）也是重要的病原菌。b型流感嗜血杆菌，奈瑟脑膜炎菌和肺炎链球菌引起新生儿脑膜炎的报道也有增加。

　　发病机制

　　新生儿脑膜炎常继发于与新生儿败血症有关的先前菌血症。70%病例血培养阳性，血培养中菌落计数（细菌密度）越高，发生脑膜炎的危险性越大。脑膜炎也可由头皮破损（如板障血栓性静脉炎），随着缺损的发展，导致表面皮肤与蛛网膜下腔的交通。邻近耳部的脓性病灶（如中耳炎）直接蔓延至中枢神经系统的感染较罕见。分娩时对GBS感染的预防措施不能防止晚发型GBS感染的发生。

　　症状和体征

　　新生儿脑膜炎常常仅表现为与新生儿败血症有关的症状（如体温不稳，呼吸窘迫，黄疸，呼吸暂停），中枢神经系统体征［如嗜睡，惊厥（特别是局灶性），呕吐，激惹］更特异性地提示脑膜炎。25%的病例有囟门的隆起或饱满，仅15%的病例有颈项强直，也可发现颅神经异常（特别是涉及第3，6，7对颅神经）。脑脓肿的早期症状是颅压增高，通常表现为呕吐，囟门饱满和头围增大。新生儿脑膜炎病情趋于稳定后突然恶化提示进行性脑积水或脑脓肿破裂脓液流入脑室系统。

　　GBS引起的新生儿脑膜炎可在生后1周发生，并伴有早发型新生儿败血症并常表现为肺部疾病。然而，通常在这一时期后（最常在生后3个月内发生）发生的脑膜炎，表现为一个独立的疾病，以缺乏先前的产科或围产期并发症为特征，并表现为更特异性体征的脑膜炎（如发热，嗜睡和惊厥）。

　　新生儿脑膜炎常伴有脑室炎，特别是由革兰氏阴性肠道细菌所引起的。引起脑膜炎常伴严重脑室炎的致病菌，如差异性柠檬酸杆菌和Enterobacter sakazakii易引起囊肿和脓肿；绿脓杆菌，大肠杆菌K1和沙雷菌属也可在新生儿中引起脑脓肿。

　　诊断

　　确诊脑膜炎是通过腰穿作脑脊液检查，对任何怀疑有败血症的新生儿应作此项检查。然而新生儿腰穿比较困难，有造成缺氧的危险。患儿临床情况差导致腰穿更危险（如呼吸窘迫，休克，血小板减少），如果腰穿延迟，婴儿应作为脑膜炎治疗。即使临床情况改善，在发病数日后脑脊液中出现的炎性细胞和异常化学物质，依然可提供有价值的脑膜炎存在的材料。作新生儿腰穿的穿刺针要有一个套针，避免上皮细胞残留而可能发展为上皮瘤。脑脊液即使是血性或无细胞的，也应该作培养。约15%血培养阴性病例有脑脊液培养阳性，对革兰氏阴性病原菌病例应在72小时重复腰穿，以确信无菌。一些专家认为对GBS脑膜炎病例在24小时重复腰穿有预后价值。对任何临床反应有可疑的病例均应重复腰穿。在治疗末期对情况良好的病例不应常规重复腰穿。

　　新生儿脑脊液的正常值是有争议的，并与年龄有关。总的来说，低出生体重儿在生后4周内20个细胞/μl（多形核白细胞可达1/2），蛋白质定量为160mg/dl，糖水平为50mg/dl（2。8mmol/L）是正常值的高限。对足月儿这些高限为10个细胞/μl（多形核白细胞可达1/2），蛋白质定量为80mg/dl，糖为50mg/dl（2。8mmol/L）。由于脑脊液糖含量很大程度上依赖于血糖浓度，正常情况可低至20~30mg/dl（1。1~1。7mmol/L）。血糖浓度应在腰穿前测定，这样可以确定脑脊液糖/血糖的比值（＜50%为异常）。

　　应怀疑对适宜的抗生素治疗无反应的任何新生儿存在脑室炎。有脑室穿刺液白细胞计数＞100/μl，革兰氏染色阳性或培养阳性，脑室压力增高和脑室扩大时可作出诊断。当新生儿对治疗无反应，应怀疑脑室炎或脓肿，MRI或CT造影扫描对诊断有帮助。

　　预后

　　预后是根据出生体重，病因和临床表现决定的。未经治疗的新生儿脑膜炎死亡率高达100%。即使经过治疗，革兰氏阴性菌的新生儿脑膜炎死亡率为20%~30%；革兰氏阳性菌（如GBS）的新生儿脑膜炎死亡率也为10%~20%。某些坏死性脑膜炎或脑脓肿病例，死亡率高达75%。存活的新生儿脑膜炎病例20%~50%留有神经系统后遗症（如脑积水，听力丧失，智力发育落后）。由革兰氏肠道阴性菌引起的新生儿脑膜炎的预后更差。

　　预后部分取决于在诊断时通过菌落计数而得到的在脑脊液中出现的细菌数量。脑脊液培养阳性持续时间与并发症直接有关。总体来说，GBS脑膜炎经抗生素治疗24小时脑脊液无菌，革兰氏阴性杆菌脑膜炎，脑脊液细菌阳性可持续3天半。

　　GBS脑膜炎的死亡率比早发型GBS败血症显著为低。

　　治疗

　　主要目标是快速达到脑脊液无菌。细菌消失的速度与对病原菌的抗生素在脑脊液中的杀菌浓度有关。达到最小杀菌滴度10倍时脑脊液可以无菌，常用于治疗新生儿脑膜炎的抗生素的脑脊液水平/血清水平不同比率见表260-8。

　　GBS脑膜炎的治疗依然有争议。许多早发型和晚发型GBS感染的病例都有复发和再发的报道。大多数与青霉素或氨苄青霉素使用剂量过低有关。另外，约有4%的GBS证明对青霉素耐药（最小杀菌浓度＞32倍最小抑菌浓度），但尚未清楚地显示其临床意义。体内外动物研究表明，氨苄青霉素和庆大霉素联合使用有协同作用。但将此资料应用于人类婴儿上尚停留于等待证实。对怀疑为GBS脑膜炎者，建议开始治疗时使用青霉素G20万u/（kg。d）静注；或氨苄青霉素300~400mg/（kg。d）静注加庆大霉素7。5mg/（kg。d）静注。如果临床症状改善或证实脑脊液无菌，就可停用庆大霉素。

　　肠球菌或单核细胞增多性利斯特菌引起的早发型和晚发型新生儿脑膜炎均用氨苄青霉素加庆大霉素治疗。

　　革兰氏阴性菌引起的脑膜炎，其治疗相当困难。典型病例用氨苄青霉素加一个氨基糖苷类药物治疗可导致有20%~30%的死亡率，而且存活者预后差。治疗脑膜炎和随后并发的脑室炎，在腰椎蛛网膜下腔内鞘注一种氨基糖苷类药物，或静注氨基糖苷类药物并未显示有超过单独全身用药的优越性。抗菌活性好的第三代头孢菌素对大多数革兰氏阴性杆菌有效（有低的最小杀菌浓度），并能渗透入脑脊液（在脑脊液中产生杀菌的高峰），且毒性作用小。尽管未显示造成脑脊液快速无菌或改善预后的优越性，但证明了拉氧头孢（由于出血性问题，不在新生儿中使用）至少有和氨苄青霉素加一种氨基糖苷类药物一样的效果。因此应该考虑应用第三代头孢菌素（如头孢氨噻肟）治疗确定的革兰氏阴性菌脑膜炎（或败血症），或可能性极大的败血症。如果担心抗生素耐药，可同时使用一种氨基糖苷类药物和一种第三代头孢菌素，直至知道病原菌的药敏结果。然而这不应该作为常规应用，因为在第三代头孢菌素应用时，某些革兰氏阴性病原菌可诱导产生β-内酰胺酶，以致发生快速耐药。

　　治疗方案可能需要调整，例如生后1周内怀疑有败血症的新生儿，接受了全程氨苄青霉素和庆大霉素治疗。数周后发生败血症和脑膜炎，应考虑病原菌对各种抗生素耐药，或为金黄色葡萄球菌或凝固酶阴性的葡萄球菌引起的感染；也应考虑真菌感染。对这样的新生儿，应联合使用万古霉素加另一种氨基糖苷类药物或一种第三代头孢菌素（如头孢氨噻肟）。根据体外药敏结果调整抗生素。对革兰氏阳性菌脑膜炎的全程治疗至少为14天，对严重的革兰氏阳性菌脑膜炎或革兰氏阴性菌脑膜炎至少治疗21日。

　　由于脑膜炎是新生儿败血症持续的一部分，所以对败血症的辅助治疗也适用于脑膜炎。在2岁以内应密切随访病人是否有神经系统并发症。

(实习编辑：黄秀杰)

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