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异染性脑白质营养不良

2008-08-24 08:37:0039健康网社区
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核心提示:异染性脑白质营养不良晚期婴儿型占全部病例的60%~70%,其发病率约为1/4万,大都在生后 l~2年之间起病、症状隐袭。患儿的生长发育在发病前基本正常,85%已能正常行走。至14~16个月时逐渐出现进行性行动困难,双下肢软弱、呈膝后弯,经常摔跌;接着逐渐出现双下肢弛缓性轻瘫、腱反射减弱、肌张力减低,但无肌萎缩或肢体畸变。

  异染性脑白质营养不良(MLD)又称为脑硫脂沉积病,是常染色体隐性遗传所致的髓磷脂代谢缺陷病。

  【病因和发病机制】本病是由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A(ASA)的基因MLD突变所引致,MLD位于22q13~13qter,其突变种类较多;大致可分为两组:Ⅰ型突变的患者不能产生具有活力的ASA,其培养细胞中无ASA活性可测得;A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取决于其基因突变的种类:Ⅰ型突变的纯合子或具2个不同I型突变者在临床上表现为晚期婴儿型;具有Ⅰ型和A型突变各一者为青、少年型;而2个突变均为A型时,则呈现为成年型。少数本病患者,特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致,其ASA活力正常,这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白,硫酸脑苷酯激活因子(SAPl)所造成的。这类患者亦称为"激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良"。

  【病理】MLD突变造成的ASA缺陷使半乳糖脑硫脂(硫酸脑苷酯)不能在溶酶体中正常水解而累积在神经组织的白质中,特别是在少突神经胶质细胞和 Schwann细胞中,由于其细胞毒作用,导致了神经系统的脱髓鞘病变,其范围甚广泛,累及大脑、小脑、脑干、脊髓和外周神经;肾小管上皮细胞、肝脏Kupffer细胞、胆管上皮细胞等处均有大量脑硫脂沉积;累积在胆囊粘膜上皮细胞中的脑硫脂还可致使其发生乳头状瘤病变。病变组织的切片用甲酚紫或甲苯胺蓝染色时,可检得呈微红或微棕色的沉积物(对照呈蓝色的细胞核即为"异染性");电镜检查可见脑硫脂层状沉积在溶酶体中。

  【临床表现】按起病年龄及临床征象,可分为3型。

  1、晚期婴儿型 本型占全部病例的60%~70%,其发病率约为1/4万,大都在生后 l~2年之间起病、症状隐袭。患儿的生长发育在发病前基本正常,85%已能正常行走。至14~16个月时逐渐出现进行性行动困难,双下肢软弱、呈膝后弯,经常摔跌;接着逐渐出现双下肢弛缓性轻瘫、腱反射减弱、肌张力减低,但无肌萎缩或肢体畸变;经数月其甚或一年后,出现双下肢强直、锥体束征阳性,可有非麻痹性斜视或眼震颤,但视力正常。此时,神经传导率减低,肌电图已异常。随着病情发展,患儿逐渐不能坐、站,上肢亦出现痉挛、意向性震颤等征象;同时伴有讷吃、流涎、吞咽困难等。此后,其他脑功能也随着衰退,患儿对外界反应显著减少;视力减退,约1/3患儿发生视神经萎缩;部份患儿有声源性肌阵挛或癫痫发作等症状。至疾病末期,患儿呈去皮层强直体位,间隙发作肌阵挛和抽搐,通常在3~7岁间死亡。

  自发病起,患儿脑脊液中蛋白质含量即高达100mg/dl;脑电图异常则多见于疾病晚期,且无特征;头颅MRI检查可见脑室周围和顶枕部白质病变。

  2、晚发型(青少年型和成人型) 患者发病年龄自3~10岁至青春期、甚至成人期不等,临床表现不一。起病时也以进行性行走困难为主,伴有锥体束征和腱反射减退、神经传导率降低等外周神经受累表现;发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降、行为异常、认知障碍等,然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征。本型病程约为5~10年。

  【实验室检查】

  1、尿液脑硫脂测定 MLD患者尿中均有大量脑硫脂排出,但可能有假阴性发生,故应多次重复。

  2、芳基硫酸脂酶A(ASA)活力检测 一般采用外周血白细胞或培养成纤维细胞进行,MLD患者无酶活力可测得。

  3、SAPI测定 对临床有典型MID症状而ASA活力正常时,可用特殊抗体检测SAPl含量。

  4、DNA分析 对已有先证者的家庭可对家族成员用DNA分析法进行筛查和产前诊断。

  5、末梢(腓)神经活检 对个别临床表现与生化学检查不符合、诊断不确的患者,可考虑神经活检、找寻Schwann细胞中的脑硫脂沉积物,以明诊断。

  【诊断】本病的确诊依据是ASA活力的检测结果,但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时,则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性。对已确诊患儿的每一家族成员必须进行ASA活力检测以确定杂合子携带者和尚未发病的患者,并可供作以后产前诊断的参考。杂合子的ASA活力大致在正常人均值的50%左右,如发现某一成员的ASA活力为正常人的10%~15%,而临床无症状时,除可能属发病前状态者外,尚应考虑ASA假性缺乏的可能性。ASA假性缺乏是由于MLD基因的等位基因Pd所造成的,Pd在人群中的携带率为10%,故在MLD患者家族中较易出现;pd的纯合子或Pd与 MLD形成的杂合子都可使ASA活力处于甚低水平,容易被误诊为发病前患者;另一方面,也可能对具有Pd基因而且患有非MLD的其他神经系统疾病者作出MLD的错误诊断。因此,应尽可能对家庭成员采用培养成纤维细胞、羊水细胞、或绒毛等进行14C-脑硫脂负荷试验和DNA分析,确定有无携带Pd基因的可能。

  【治疗】本病患者在发病前,即症状尚未出现时,可考虑进行骨髓移植,以延缓甚或抑制病情发展;对神经系统已有广泛病变者则无满意治疗方法。

(实习编辑:黄秀杰)

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