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神经节苷脂沉积病特点

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核心提示:神经节苷脂沉积病是因为患儿缺乏酸性β-半乳糖苷酶、阻断了GM1降解过程所造成。该酶的作用是使GMI和其他含半乳糖的低聚糖分子所结合的半乳糖基水解脱离。

  神经节苷脂类广泛存在于人体各种细胞内,而以脑和神经组织中含量最高。人脑内至少含有10种不同结构的节苷脂,GM1是最主要的一种。GMl的降解必需在溶酶体中经一系列水解酶的作用逐步进行,其中任一酶的缺陷都将造成节苷脂在溶酶体中沉积,进而破坏细胞和脏器,即为神经节苷脂沉积病,其临床表现以中枢神经系统症状为主。

  1、GMl节苷脂沉积病

  【病因和发病机制】 GMI节苷脂沉积病是因为患儿缺乏酸性β-半乳糖苷酶、阻断了GM1降解过程所造成。该酶的作用是使GMI和其他含半乳糖的低聚糖分子所结合的半乳糖基水解脱离,其编码基因位于3p21。33。基因突变的变异型较多,故在临床上亦呈现症状迥异的各种亚型。为方便临床诊断、预后判断和遗传咨询,本病通常分为婴儿型(Ⅰ型),幼年型(Ⅱ型)和慢性晚发型(Ⅲ型)。患者除GMI外,各种组织中还有硫酸角质素等的累积。

  【临床表现】

  Ⅰ型患儿常在出生后不久即发病,初起表现为全身肌张力低下,吸吮力差,喂养困难,对外界反应差,出生数月内即可见肝脾肿大,常伴丑陋面容,如前额凸出,大耳,鼻梁低平,齿龈增生和巨舌。患儿精神、动作发育迟缓,至7~8月时尚不能独坐;对声音敏感,稍加刺激即可使之惊跳;动作失定向并逐渐出现眼震颤、阵发性痉挛、惊厥,腱反射亢进,腰部脊柱后突,关节强直等症状。如能存活至1岁以上,患儿常呈去大脑状态,且易反复罹患呼吸道感染,每在2岁左右死于支气管肺炎。患儿的骨髓、肝脾、淋巴结中可找得特殊的泡沫细胞。骨骼X片常显示多发性骨发育不良、骨质疏松,椎体前缘尖突和畸形等现象。约50%患儿眼底检查可发现樱红色斑。

  Ⅱ型(晚发婴儿型,或称幼年型)的发病年龄稍晚,多数在12~18个月。首发症状常是步态异常、易摔跌等行走不稳,继而上肢运动不稳、不能独坐、独站和失语,逐渐发展至痉挛性四瘫;常见癫痫发作。患儿通常无外周神经受累和肝脾肿大,视网膜和角膜无病变,视力正常;面容正常。骨骼X片可见轻度髋臼和胸、腰椎椎体发育不良,近端掌骨畸形。患儿常因肺部感染在3~lO岁间死亡。

  Ⅲ型患儿的发病在4岁以后,多数在儿童期和青春期,亦有迟至三四十岁者。患者常以构音障碍和肌张力改变为初始症状,病情进展缓慢,可长达数10年,智能可能轻度受损,通常无共济失调、肌阵挛、癫痫等症状;无面容异常、肝脾肿大;无视网膜、角膜病变。骨骼X片可能见到脊椎椎体轻度扁平。

  【诊断】本病患儿尿中可见硫酸角质素排出、外周血淋巴细胞常有空泡形成、骨骼X片有特征性改变等均有助于诊断。确诊需依据外周血白细胞、培养成纤维细胞或肝活检材料的酸性β-半乳糖苷酶活性测定。

  2、GM2节苷脂沉积病

  本组疾病是由于缺乏己糖胺酶所致,都是常染色体隐性遗传病。该酶缺乏时,GM2分子所结合的N-乙酰半乳糖(NANA)即不能被水解脱离,造成GM2降解障碍而沉积在体内。己糖胺酶有两种同功酶,即己糖胺酶A(Hex A)和己糖胺酶B(Hex B)。两者均由两条多肽链组成:Hex A者为α和β两条肽链(α,β);Hex B则为两条β肽链(β,β)。α和β肽链的编码基因分别位于15q23~q24和5q13,α肽链基因突变即导致Hex A活性丧失,临床表现为Tay-Sachs病;β肽链基因突变时,Hex A和Hex B两酶的活性均丧失,临床表现为 Sandhoff病。由于基因突变的种类繁多,这类疾病的临床表现变异甚大。

  (1)Tay-Sachs病 本病又称为B型GM2节苷脂沉积病,是由于己糖胺酶a链缺陷、 GM2在神经元累积所导致,发病率约为1/11。2万。根据起病年龄和临床表现可分为婴儿型、晚发婴儿型和晚发(儿童、青春期、成人)型三种。

  婴儿型 是最多见的GM2累积症。患儿在初生时均正常,至生后4个月左右即可出现异常的听音动作性反应,即对声音刺激(少数亦对光线或触摸等刺激)特别敏感,表现为突发惊跳和四肢伸展性阵挛;正常婴儿对声音刺激的反应(Moro反射)常随重复刺激而逐渐减退,但患儿的反应始终与刺激同步。至4~6个月时呈现精神运动发育方面的衰退征象,逐渐不能独坐、翻滚或取物,开始对外界反应淡漠;肌张力减退,锥体束征阳性,此后肢体逐渐痉挛。至8~9个月时,患儿可发生眼震颤、失明,眼底可见樱红斑。生后第2年时常有癫痫发作和脑电图异常表现,但无外周神经被侵犯征象,亦无骨骼、面容等改变。随病情进展,患儿渐至呈痴呆状,常在3~5年时死于恶病质。

  晚发婴儿型 患儿通常在生后第2年起病,临床表现类似婴儿型。慢性晚发型患者可在儿童期、青春期或成人期的任一年龄发病,约1/3病例在10岁以前起病。初起以失语、构音障碍、行走困难、小脑共济失调等症状为主;亦有以乏力、淡漠、奇特行为等起病者;随病程进展,逐渐出现智能衰退、肌阵挛、癫痫、失明等症状;起病3~10年后,患者呈痴呆状。

  慢性型 患者的临床表现虽然变化多端,但多数有下运动神经元和脊髓小脑受侵犯的征象,表现为眼肌麻痹,肢体肌肉张力减低、肌萎缩等。有些患者病情发展缓慢,病程可长达数10年;少数患者发病甚隐袭,症状轻微且发展极慢。

  酶学检测是诊断Tay-Sachs病的唯一方法,可采用外周血白细胞和培养皮肤成纤维细胞进行,患儿的已糖胺酶A活力降低,己糖胺酶B活力正常或增高。

  (2)Sandhoff病 本病又称为O型GM2节苷脂沉积病,是由于己糖胺酶β肽链的编码基因突变所致。由于β肽链的缺陷,患儿己糖胺酶A和B的活力均缺如;Hex A缺乏导致了GM2累积,部份累积的GM2也可通过代谢旁路;但由于GA2的进一步降解仍需在Hex B的参与下进行。因此Sandhoff病患儿同时有GM2和GA2的累积。此外,还有红细胞糖苷脂也贮积在各种内脏中,因为红细胞糖苷脂的降解过程亦必须依靠Hex B的水解作用。患儿脑组织中GM2含量超出正常100~200倍;GA2亦达正常的50~100倍。肝、肾脾内脏中则以红细胞糖苷脂沉积为主。

  本病临床表现与Tay-Sachs病极相似,患儿在出生后数月内大多正常,仅惊跳现象较多,至6足月左右逐渐出现肌张力降低,不能坐、站,失明,惊厥,轻度肝脾肿大等症状。病情进展迅速,尚无有效治疗方法,常在两岁内死亡。

  可测定血清、白细胞或培养皮肤成纤维细胞的Hex A和Hex B的活性,根据酶检测结果决定诊断和鉴别。羊水细胞酶活性测定可供作产前诊断的依据。

(实习编辑:黄秀杰)

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