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非酮症性高甘氨酸血症

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核心提示:非酮症性高甘氨血症的诊断必须同时检测脑脊液和血浆中的甘氨酸含量、并计算其比值来确定。不少疾病可以造成血液和尿液中甘氨酸浓度增高,丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症和β-酮硫解酶缺乏症等都会呈现代谢性酮症、酸中毒,其大量累积的有机酸可干扰肝脏的甘氨酸裂解系统,导致血内甘氨酸浓度增高,但其脑和脑脊液中的甘氨酸水平正常,可资鉴别。

  非酮症性高甘氨酸血症是常染色体隐性遗传病,常在新生儿期发病,但其确切发病率尚待肯定(芬兰资料为1/1。2万)。

  【发病机制】甘氨酸是分子结构最简单的生糖氨基酸,在人体合成代谢过程中具有重要作用,参与嘌呤类、谷胱甘肽、肌酸和δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-氨基乙酰丙酸,δ- aminolevulinic acid,ALA)等的合成;也是人体内含量极多的胶原、弹性蛋白和胶蛋白等结构蛋白的主要组成氨基酸。甘氨酸具有对各种物质的解毒功能,如:与苯甲酸盐形成马尿酸和与水杨酸盐形成水杨尿酸以随尿液排出体外;与胆碱结合成酸性甘氨胆酸盐排入胆汁中;在异戊酸血症患儿体内形成大量异戊酰甘氨酸和在中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏时形成的大量苯丙酰甘氨酸等都有助于排出累积在体内的有毒代谢物。

  在人体内,甘氨酸与丝氨酸在丝氨酸羟甲基酶的作用下可以相互转换;在饥饿状态时,甘氨酸是生成丙酮酸的重要来源。甘氨酸的分解主要通过甘氨酸裂解系统(GCS)进行,这一系统是位于内层线粒体膜的由4个多肽(P、H、T、L蛋白)组成的复合物,在肝、肾、脑和胎盘中表达;甘氨酸首先在P和H蛋白作用下进行脱羧生成 CO2,然后由T蛋白分解其氨基成NH3、并将其α碳原子转移至四氢叶酸生成5,10-甲叉四氢叶酸,最后由L蛋白将H蛋白还原成二硫化物状态。

  GCS的遗传缺陷即造成非酮症性甘氨酸血症,其中以P蛋白缺陷最为多见,P蛋白的编码基因位于9p13,仅在脑、肾、肝中表达。脑内许多神经突触是依靠谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸等氨基酸进行神经传递的,其中:谷氨酸是主要的兴奋性神经递质; GABA是主要的抑制性神经递质;甘氨酸在脑干和脊髓中是抑制性的,而在大脑皮质和前脑等部位则是兴奋性神经递质。甘氨酸在脑干和脊髓中的抑制作用与维持正常肌张力有关,当患有非酮症性高甘氨血症时,增强的这种抑制作用导致临床上出现肌张力减低、呼吸受抑制、眼肌麻痹和呃逆异常反射;甘氨酸在脑内作为兴奋性神经递质是通过N-甲基-D-天冬氨酸型(NMDA)谷氨酸受体、α-氨基-3-羟-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体和促代谢性谷氨酸受体3者发挥作用的,其中NMDA型谷氨酸受体与神经系统的功能发育关系密切,当血中甘氨酸发生累积时可造成神经系统发育障碍、脑功能受损。

  【临床表现】非酮症性高甘氨酸血症的临床表现不一,可分为以下类型。

  ①新生儿型本型最为多见,患儿多为足月顺产,出生后的无症状期为6小时~8天。约2/3患儿在生后48小时内发病,患儿逐渐出现嗜睡、肌张力减低和拒食,常见眼球不自主游动和间隙性眼肌麻痹。深腱反射由正常而亢进;逐渐出现昏迷、肌阵挛性抽动、呃逆、呼吸暂停等症状。绝大多数患儿需用呼吸机维持。患儿除血中甘氨酸升高(可达正常高值的4倍以上)外,其他常规生化检查,包括血气分析、电解质测定、尿液有机酸检测等均属正常。动态检测血浆和脑脊液中甘氨酸水平、并计算脑脊液甘氨酸与血浆甘氨酸浓度的比值有助于诊断,由于其在脑脊液中的浓度常高出正常水平的15~30倍,远超过血浆中浓度的增高幅度,故当其比值>0。08时,即可诊断。约30%本型患儿在新生儿期死亡,幸存者多数脑发育障碍。

  ②非典型性包括在出生后6个月发病的婴儿型和在2~33岁之间始发病的晚发型,前者酷似新生儿型,但临床症状较轻,智能低下不如新生儿型显著;后者以进行性痉挛性瘫痪视神经萎缩为主,亦有出现智能轻度低下、癫痫、舞蹈手足徐动症等。

  ③暂时型本型的临床表现与新生儿型无异,但症状在发病2~8周后消失,血浆甘氨酸水平恢复正常,可能是由于少数新生儿肝与脑中的GCS不成熟有关。

  【诊断和鉴别诊断】非酮症性高甘氨血症的诊断必须同时检测脑脊液和血浆中的甘氨酸含量、并计算其比值来确定。

  不少疾病可以造成血液和尿液中甘氨酸浓度增高,丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症和β-酮硫解酶缺乏症等都会呈现代谢性酮症、酸中毒,其大量累积的有机酸可干扰肝脏的甘氨酸裂解系统,导致血内甘氨酸浓度增高,但其脑和脑脊液中的甘氨酸水平正常,可资鉴别。D-甘油酸血症也造成非酮症性高甘氨酸血症,且其血、尿和脑脊液中的甘氨酸都增高,根据其尿液中排出大量的D-甘油酸(1。5~2。5g/d)可以鉴别,本症极罕见。服用丙戊酸钠时,会干扰肝脏GCS而导致血液内甘氨酸浓度增高,亦应注意鉴别。家族性亚氨基甘氨酸尿症和Ⅰ、Ⅱ型高脯氨酸血症患儿尿液中甘氨酸排出量都增高,前者无临床症状,后者可能出现癫痫和智能低下。正常新生儿、早产儿由于肾脏转运甘氨酸能力未臻完善,也可能出现一过性高甘氨酸尿症。

(实习编辑:黄秀杰)

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