小儿化脑寻因

　　细菌性脑膜炎既往多称为化脓性脑膜炎，简称化脑，是小儿时期较为常见的神经系统感染，15岁以下的儿童病例至少占本病的75%。在抗生素发明和应用于临床以前，本病通常为致死性的。近年来，随着以抗生素为主的综合治疗措施的应用，化脑的预后已大为改观，但仍有较高的死亡率，神经系统后遗症也较为常见。早期诊断和恰当干预是降低本病死亡率和后遗症发生率的关键。

　　【流行病学和病原学】化脑的发病率在不同国家和地区之间差异很大。据美国资料，化脑的人群年发病率约为5/10万～10/10万。5岁以下小儿的年发病率达87/10万。5岁以上者仅2。2/10万。2岁以内发病者约占本病的75%，高峰发病年龄为6～12个月。

　　引起化脑的致病菌与患儿年龄关系密切。新生儿化脑的常见致病菌是大肠杆菌、B组溶血性链球菌和葡萄球菌。婴幼儿多由B型噬血流感杆菌、肺炎链球菌所致。学龄前和学龄儿童中，奈瑟脑膜炎双球菌和肺炎链球菌感染更为多见，B型噬血流感杆菌的发病则明显减少。冬季是多数化脑的好发季节。B型噬血流感杆菌脑膜炎则好发于春/秋季。新生儿化脑常缺乏明显的季节特点。

　　不同年龄小儿化脑的常见致病菌

　　年 龄　　　　　　　　　　　　　　　　致 病 菌

　　O～2个月 　B组链球菌，肠杆菌（包括大肠杆菌、克雷白杆菌等）。李斯特菌

　　2～4个月 　B组链球茵，肺炎链球菌，B型噬血流感杆菌，奈瑟脑膜炎双球菌

　　4个月～5岁 噬血流感杆菌。肺炎链球菌。奈瑟脑膜炎双球菌

　　＞5岁　　　肺炎链球菌。奈瑟脑膜炎双球菌

　　近年来，随着B型噬血流感杆菌疫苗接种工作的开展，该菌引起的脑膜炎已明显减少；据美国国立细菌性脑膜炎报告系统统计，5岁以下小儿本病的年发生率由接种前的约20/10万下降至3。7/10万。1l岁小儿的年发病率也由0。6/10万下降至0。15/10万。我国目前也已经开始该疫苗的接种工作，相信B型噬血流感杆菌所致的脑膜炎也将明显减少。

　　肺炎链球菌感染是否表现为败血症或脑膜炎等严重情况，与致病菌的血清型密切相关。9，3，6，14，17，18，19，2l和23等血清型均可导致化脓性脑膜炎。其发病率在国外为1/10万～3/10万。大多为散发，与病人的日常接触一般不增加发病的危险性。

　　萘瑟脑膜炎双球菌感染好发于冬春季节。已知所有血清型均可致病，散发病例多由 B、C、Y型引起，而A、C组则常造成流行。B和2b型感染更易引起败血症，死亡率也较高。流行季节人群带菌率为l%～15%。家庭密切接触者同时发病的可能性约为l%，较一般人群明显增高。日托儿童接触者，发病的危险性约为1‰。补体功能异常病人，如C5～C8缺乏症、C9缺乏症等，更易罹患该病。

　　各种原因所致的解剖缺陷和机体免疫功能异常均可能增加化脑的发病率。常见原因包括颅底骨折、颅脑手术、脑室引流、皮肤窦道、脑脊膜膨出，以及各类免疫缺陷等。这些患儿除易于发生上述各种常见致病菌感染外，还容易出现一些少见致病菌或机会性致病菌如表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌、绿脓杆菌等的感染。

　　【病理】脑组织表面特别是脑沟部位的蛛网膜下腔可见炎性渗出物。脊髓表面也经常受累。脚间池、交叉池、血管间隙及颅神经鞘周围等均可见炎性渗出物。其主要成分是多形核白细胞，可见少量淋巴细胞和巨噬细胞。在渗出物或其细胞成分中可发现致病菌。在病程的第2～3周，单核细胞及巨噬细胞逐渐增多，可见软脑膜纤维化。在病变极期伴有浅表皮层肿胀，脑实质出现不同程度的受累。细菌侵及脉络丛或室管膜可见脑室炎性改变。血管受累十分常见，炎性细胞浸润、内皮细胞增生及广泛的血管痉挛可引起血管管腔狭窄甚至闭塞，继发脑缺血或梗塞，病理表现为细胞固缩性病变，局部皮层和白质可见苍白区，或可伴有出血梗塞。脑膜炎症的刺激和血管炎均可引起脑实质的水肿、坏死，促使细胞因子释放和毛细血管通透性增加，加上广泛炎症性病变使脑脊液循环发生障碍，这些因素均可引起脑水肿和颅压高，重者甚至发生脑疝。

　　【发病机制】多数化脑是由体内感染灶（如上呼吸道、皮肤、脐带残端等）经菌血症或败血症过程侵犯至脑膜。

　　脑膜炎的产生一般需经过以下四个过程：

　　①上呼吸道或皮肤等处的化脓菌感染；

　　②致病菌由局部感染灶入血（即菌血症或败血症）；

　　③致病菌经血循环波及脑膜；

　　④致病菌的繁殖引起脑膜和脑组织的炎症性病变。

　　上呼吸道感染是小儿发生化脑时最常见的前驱感染，多数病例局灶感染的症候轻微甚至缺如。

　　致病菌的某些特殊因子是其在机体局部定植的基础。纤毛是细菌表面的毛状突起，可增加细菌选择性附着于人体细胞的能力，是使致病菌粘附于局部组织上皮细胞的主要因子之一。例如奈瑟脑膜炎双球菌常附着于鼻咽部非纤毛柱状上皮细胞，而不会附着于该部位的纤毛细胞，也不会附着于口咽部的非纤毛细胞。这种选择性的粘附能力可能是因为鼻咽部上皮细胞存在有较高密度的奈瑟脑膜炎双球菌纤毛的特异性受体。B型噬血流感杆菌和某些类型的大肠杆菌也通过类似机制定植于机体的某一局部（鼻咽部、口咽部或肠细胞等）。细菌荚膜可能是B组溶血性链球菌和肺炎链球菌等革兰氏阳性菌重要的粘附因子。此外，局部病毒感染可以损伤上皮细胞，并可能破坏机体的其他保护机制，如引起巨噬细胞功能和中性粒细胞趋化作用的减退等，从而有助于致病菌的定植和局部侵入。

　　致病菌从上皮细胞表面侵入血液的确切机制尚未明确。某些细菌（如B型噬血流感杆菌、奈瑟脑膜炎双球菌和肺炎链球菌）可产生IgA1，蛋白酶。该酶分解粘膜表面最主要的免疫球蛋白IgA，有利于细菌粘附于粘膜和侵入粘膜深部。细菌荚膜也是致病菌侵入的重要因子。动物实验发现，接种6种类型（a--f）的噬血流感杆菌后只有B型能肯定侵入鼻粘膜并引起全身性感染。在肺炎链球菌的84个血清型中，引起菌血症和脑膜炎的不足20型。细菌表面其他成分，如外膜蛋白（OMP）和脂多糖（LPS），在细菌致病力和侵犯粘膜能力方面也具有一定作用。不同细菌跨粘膜转运过程的机制也各不相同。噬血流感杆菌通过累及微丝和微管而侵及粘膜细胞，然后借助于鼻咽部炎症反应后的淋巴系统进入血液。奈瑟脑膜炎双球菌则通过吞噬细胞的囊泡转运。

　　细菌进入血流后能否引起持续性菌血症取决于机体抵抗力和细菌防御能力的相对强弱。机体对致病菌的抵抗能力包括特异性抗体的产生、脾脏功能和补体系统功能的完整。特异性免疫力的产生与年龄有关。例如，随年龄增长，机体抗B型噬血流感杆菌荚膜多核糖磷酸盐（PRP）抗体水平增加，因而脑膜炎的发生随着减少。对细菌其他成分（如OMP，LPS）的抗体也具有一定程度的保护作用。细菌进入血流后得以生存并形成持续性菌血症，主要取决于两个条件，即细菌数量及是否具有荚膜。动物实验表明，血流细菌量＞104/ml时，幼鼠无一例外地罹患脑膜炎，反之则仅有25%的幼鼠发病。临床观察也发现，会厌炎患儿虽常伴发菌血症，但由于血流中细菌数量一般较低，而极少发生脑膜炎。荚膜是细菌对抗机体免疫反应的主要因子，对于巨噬细胞的吞噬作用和补体活性等可发挥有效的抑制作用，从而有利于细菌的生存和繁殖。

　　血流中的致病菌主要通过脉络丛侵及脑膜。由于正常小儿脑脊液中补体成分和免疫球蛋白相对低于血清水平，细菌能够迅速地进入脑膜并进行繁殖，引起脑膜炎。

　　细菌产物和宿主的炎性反应是引起脑实质损伤的主要原因。革兰氏阴性菌细胞壁的 LPS分子和内毒素，革兰氏阳性菌的肽聚糖（peptidoglycans）等是诱发脑部炎症反应的始动因子。随着炎症过程的进展，炎症细胞（如巨噬细胞、单核细胞、血管内皮细胞、星形细胞和小胶质细胞等）释放出多种细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL-1）、血小板活化因子（PAF）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）以及前列腺素，炎症反应进一步加剧。TNF在革兰氏阴性菌所致的宿主炎症反应中起重要作用。其主要作用机制包括：

　　①诱导其他炎症介质如IL-I和PAF等的释放；

　　②通过对内皮细胞的形态学改变增加血管通透性；

　　③通过对少突胶质细胞的直接毒性作用产生神经损伤；

　　④与IL-l协同诱发中性粒细胞和小分子血清蛋白质进入脑脊液。

　　IL-I则可能是革兰氏阳性菌感染时炎症反应的主要介质。PAF可以激活中性粒细胞和单核细胞，并直接作用于平滑肌，引起血管收缩和舒张，还可通过对血管内皮细胞的作用增加血管通透性，促进水肿形成。MIP可诱发中性粒细胞的趋化作用，并通过增加血脑屏障的通透性而促进脑水肿。前列腺素E2（PGE2）在脑灰质细胞的细胞毒性水肿和白质的血管源性水肿的发展过程中起一定作用。由细胞因子介导的炎症反应在脑脊液细菌已清除后仍可继续存在，这可能是化脑发生慢性炎症性后遗症的原因之一。

　　少数化脑可由于邻近组织感染扩散所致，较常见者有头面部软组织感染、鼻窦炎、中耳炎、皮毛窦感染、颅底骨折或颅骨骨髓炎和胞脊膜膨出继发感染等。

（实习编辑：黄秀杰）

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