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双胞胎“抓周”定生死,所患何病?

2018-08-29医学界
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核心提示:双胞胎兄弟同时患上罕见疾病,父母却只能救一人……

  抓周,原是我国一种小孩周岁时预卜前途的习俗,通常在周岁时将各种物品摆放于小孩面前,任其抓取,传统上常用物品包括笔、墨、纸、砚、算盘、钱币、书籍等。

  然而,韶关却有一对夫妇,给双胞胎儿子举办了“抓周”仪式,非预卜前途,而是决定谁“生”谁“死”。当双胞胎中哥哥抓到写着“留”字的纸条,夫妻俩双双跪到小儿子的面前,泣不成声地说着“对不起……”。

  究竟是怎么回事呢?

  一

  双胞胎同时患罕见疾病

  据8月17日韶关日报报道,双胞胎中的哥哥(康康)由于呼吸短促,查血白细胞高达32万多,病情进展迅速送进重症监护室(ICU)。不久之后,弟弟也出现同样的症状。在经过数天治疗后,双胞胎均转入普通病房,但仍反复发热

  蹊跷的起病,相同的症状,引起医生的注意,经基因检测,确定这对双胞胎均为发病率仅为1/20万的免疫缺陷性慢性肉芽肿病(CGD)。若采取保守治疗,多数在幼儿期死于严重感染,唯一有效的办法是骨髓移植。

  很幸运,孩子的父母联系了中华骨髓库,并配得合适的骨髓,且捐献者愿意捐献。

  然而,2个孩子骨髓移植的前期费用近百万,而双胞胎前期治病已经花了近40万,其中还有不少找亲朋好友借的。而夫妻俩东拼西凑最多也才勉强够负担一个孩子的移植费用。手心手背都是肉,无奈之下,他们想出了用“抓周”来觉得哪个进行骨髓移植。

  据悉,截止8月17日,中华儿慈会筹款平台已筹集善款45万余元,希望好运能够降临给这对苦难的双胞胎。

  慢性肉芽肿病(CGD)究竟是一种什么病?

  为什么会得这种病?

  CGD有什么临床特征?

  CGD怎么治疗?

  什么时候应警惕孩子患CGD?

  

  什么是儿童慢性肉芽肿病(CGD)?

  我们生活的环境中,含有各种细菌病毒等病原体,正常情况下与人体友好相处。这是由于机体对病原微生物及其有害物质的侵入具有抵抗力,这就是传统的“免疫”概念。现代“免疫”概念认为是机体识别自身成分和异己物质,进而产生应答排除异己以维持自身内环境稳定的一种生理功能。

  儿童慢性肉芽肿病(CGD)属于原发性免疫缺陷病的一种,即自身免疫系统无法很好的排除异己。儿童慢性肉芽肿病,1954年由Janeway首次提出,1959年被定义为儿童致命性肉芽肿性疾病,欧洲发病率为1/25万,美国发病率1/20万~1/25万,我国发病率目前尚不清楚。

  CGD多为伴X隐性遗传,母亲携带致病基因,传给儿子;儿子发病概率为1/2,女儿要么为携带者,要么为正常。

  CGD是罕见的原发性吞噬细胞免疫缺陷病,典型的临床表现为反复感染,易形成局部化脓性炎症,且难以治愈。CGD多自婴幼儿期起病,反复发生皮肤、淋巴结、呼吸道和骨髓的慢性感染,受侵犯的器官如肺、肝和骨可见含有色素脂类的组织细胞所形成的肉芽肿。SGD多为伴性遗传,少数为常染色体隐性遗传,男性显著多余女性为6~7:1。

  三

  为什么会得慢性肉芽肿病(CGD)?

  正常情况下,当病原体侵入人体时,机体可通过提体液免疫和细胞免疫将病原体清除。其中,吞噬细胞可将病原体吞噬体内,并通过一系列反应将病原体清除。吞噬细胞这种吞噬作用主要依赖于“呼吸爆发反应”。

  那么,什么是“呼吸爆发反应”呢?

  这个反应是指,病原体触发体内NADPH氧化酶,产生超氧阴离子、过氧化氢等物质来杀灭入侵的病原体。

  也就是说NADPG氧化酶在这个过程中起着重要的作用,如果NADPH氧化酶功能障碍,就会导致吞噬细胞功能障碍,即患慢性肉芽肿病。

  CGD患儿,可以吞噬病原体(如细菌),但由于呼吸爆发反应缺陷,不能杀灭病原体,持续慢性炎症刺激可形成慢性肉芽肿,即得名。

  CGD本质为NADPH氧化酶功能障导致无法生存具有杀菌作用超氧阴离子、过氧化氢等

  NADPH氧化酶是由5中蛋白分子组成,而这些蛋白又由5个基因编码合成,当其中一个或多个基因发生突变,导致NADPH氧化酶功能缺陷,形成吞噬细胞功能障碍而致病。

  

  慢性肉芽肿病(CGD)有什么临床特征?

  CGD主要表现为反复严重的细菌和/或真菌感染,以及过度炎症反应导致肉芽肿形成,尤其是在生后的第1年内明显。皮肤、淋巴结、肺部、肝脏是CGD最常见的感染部位。前三易患疾病分别是:肺炎(79%)、脓肿(68%)和化脓性淋巴结炎(53%)。与其他自身免疫性疾病不同,CGD的临床表现有一定特殊性,对诊断有提示作用。

   1    病原体

  CGD感染的病原体多为过氧化氢酶阳性、本身不会产生过氧化氢的细菌或真菌。

  多项研究发现金黄色葡萄球菌和烟曲霉菌是最常见的病原体。在北美,CGD患儿最常见的5中病原体为:金黄色葡萄球菌、洋葱伯霍尔德杆菌、黏质沙雷诺卡尔菌属和烟曲霉菌。据报道,50% CGD死亡病例为曲霉菌感染引起,患者通常无感染的典型症状和体征,1/31为隐匿感染,仅1/5有发热,许多是在进行常规X线胸片或CT筛查时才发现肺内浸润影,提示曲霉菌病。

  与国外报道不同的是,我国患儿分枝杆菌感染常见。有研究对我国确诊的120例CGD患儿分析,46%存在分枝杆菌感染,这可能是由于CGD患儿对分枝杆菌易感,而中国又恰好是结核病高发的国家之一。卡介苗(BCG)是野生株牛型分支杆菌经过多次传代后繁衍的减毒或疫苗,一直被认为是有很高的安全性,但由于CGD患儿免疫缺陷,接种后出现BCG淋巴结炎甚至播散性卡介菌病。因此,如怀疑为CGD患儿,或有家族史,应谨慎接种卡介苗。

   2    肺部表现

  肺部病变在CGD最常见,也是致死的主要原因,分为感染性疾病和非感染性疾病。

  80%的CGD患儿有肺炎,常有肺脓肿并发症。最易感的病原体分别为曲霉菌、触酶阳性菌(洋葱伯霍尔德杆菌、黏质沙雷诺卡尔菌属和奴卡氏菌)、金黄色葡萄球菌及结核分枝杆菌。

  CGD肺部影像学具有共性,即常表现为多发结节样实变,进展时肺部呈团块状或大叶实变,但仍可见结节性实变并存。少数形成坏死性肺炎、肺脓肿、纵膈或肺门淋巴结肿大及胸腔积液。影像学上呈结节性实变表现对本病具有提示性。

  除了表现为反复肺部感染外,还可以表现为非感染性炎症反应,如间质性肺疾病。北京儿童医院诊断的60余例患儿中,3例间质性肺炎、1例SLE肺损害、5例过敏性肺泡炎。

  3    其他表现

  CGD易发生皮肤淋巴结感染,包括皮肤脓疱疹、肛周脓肿等。

  有报道称,70%患儿有肛周脓肿,56%出现皮肤或淋巴结感染病局部瘢痕形成。卡介苗瘢痕较大,这些对CGD的诊断也有提示性。其他部位的感染包括肝脓肿、血流感染、骨髓炎等。CGD由于过度活跃的炎症反应导致肉芽肿形成,可发生于脑、肺、肝脾、胃肠道和泌尿道等。

  

  如何诊断慢性肉芽肿病(CGD)?

  患者出现如上临床特征,应怀疑CGD可能。CGD患儿的常规检查没有特异性,感染往往外周血白细胞很高,以中性粒细胞升高为主;血清IgE代偿性升高;肺部CT可见感染部位结节状致密影或团状影。

  基因检测技术的发展及成本的下降,推动儿科临床诊治水平

  四氢唑蓝(NBT)还原试验是最早应用于CGD的筛查方法,可以判定嗜中性粒细胞杀菌功能的指标,以诊断吞噬功能缺陷。但该试验主观性强,部分患者会表现假阴性。

  二氢罗丹明(DHR123)流氏细胞分析,是X-CGD诊断及筛查既敏感有特异的方法。随着基因检测技术的迅猛发展,基因检测成本下降,基因序列分析已经成为CGD重要的确诊方法,而且可为下一胎的产前诊断提供帮助。

  六

  慢性肉芽肿病(CGD)如何治疗?

  慢性肉芽肿病(CGD)的治疗包括急性感染治疗和原发病治疗。急性期应积极控制感染,应注意针对CGD的易感菌治疗,适当放低抗结核抗真菌治疗指征。

  造血干细胞移植治疗(HSCT)是目前CGD唯一的根治手段

  针对CGD原发病的治疗,有效的方法是免疫重建,包括造血干细胞移植治疗(HSCT)和基因治疗。HSCT是目前唯一的根治手段,包括骨髓、外周血和脐血来源的HSCT。

  2002年,欧洲报道27例儿童CGD患者接受同胞供体的HSCT,并清髓联合治疗,总生存率为85%,81%患者达治愈。大多数治愈患者有>95%的循环供体髓细胞。最近一项涉及56例患者的研究发现,随访2年,生存率达96%,仅3例患者患移植物抗宿主病。国内也有相关成功的经验。

  七

  什么情况下应怀疑原发免疫缺陷病?

  如果患儿出现以下临床表现应考虑原发性免疫缺陷病(PID):

  1年内感染次数≥9次;

  1年内严重窦道感染≥2次;

  1年内患肺炎≥2次;

  抗生素治疗≥2个月疗效不佳;

  婴幼儿体重不增或生长发育异常;

  反复深部皮肤或组织脓肿;

  1岁后持续鹅口疮;

  需要静脉抗生素清除感染灶;

  深部感染如败血症、脑膜炎、蜂窝织炎≥2个;

  有先天免疫缺陷病家族史。

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